・ｌ８０・ 临床合理用药２０１５年１１月第８卷第１１期中Ｃｈｉｎ Ｊ ｏｆ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｒａｔｉｏｎａｌ Ｄｒｕｇ Ｕｓｅ，Ｎｏｖｅｍｂｅｒ ２０１５，Ｖｏ１．８ Ｎｏ．１１Ｂ ・讲座与综述・ 中药制剂溶出度的研究进展 孟姝，江婷玉，卜春景，刘金权 【关键词１ 中药；制剂；药物溶出度 【中图分类号】 Ｒ ９４３．１ 【文献标识码】 Ａ【文章编号】 １６７４—３２９６（２０１５）１１Ｂ一０１８０—０２ ｄｏｉ：１０．１５８８７／ｊ．ｅｎｋｉ．１３—１３８９／ｒ．２０１５．３２．１ １９ 药物溶出度是指药物从片剂、胶囊剂等固体制剂在规定的 介质中溶出的速度和程度。药物的溶出度直接影响药物在体 内的吸收和利用，是评价药物质量的一个内在指标，也是一种 控制药物制剂质量的体外检测方法。目前化学药的许多制剂 如：片剂、胶囊剂等早已将溶出度测定作为常规质控方法，但许 多中药制剂的质量控制没有溶出度测定的要求。现行的中药 制剂质量标准中，除了极个别品种检查溶出度（也是以处方中 直接添加的化学药成方为检测指标）外，都是依靠崩解时限检 查作为所有片剂、胶囊等在体内吸收的评定标准。这显然是不 够完善的，因为崩解仅仅是药物溶出的最初阶段，而后面的继 续分散和溶解过程，崩解时限检查是无法控制的，而溶出度检 查却包括了崩解及溶解过程。这就给中药制剂的规范化研究 造成了一定难度，因此有必要增加中药制剂的溶出度测定项 目。本文从试验方法、溶出度的影响因素、检测手段和溶出度 测定的意义等几方面综述了近年来中药制剂溶出度的研究 情况。 １溶出度测定的意义 溶出度是近年迅速发展起来的以试验为基础，溶解为理论 的一种药物质量控制方法。溶出度检查法是各国药学工作者 都在致力发展研究的一种特殊的体外试验方法。溶出度的测 定可以用于指导处方筛选和产品的开发以获得最佳处方、制剂 工艺和剂型，从而用来衡量制剂的质量和评价制剂的体内生物 利用度。当药物的体外溶出特性与体内吸收特性呈显著性相 关时，可用溶出度试验有效地评价药物的体内生物利用度。 在对葛根素固体分散体体内药动学的研究中，采用溶出度 法，确定葛根素固体分散体的最佳制备处方，发现葛根素固体 分散体可提高葛根素口服给药在家兔体内的生物利用度 。 由于中药制剂处方和生产工艺的特殊性，使得中药制剂体 外溶出度与体内生物利用度的相关性研究成一个长期，复杂的 工程，随着中药现代化的发展，中药制剂溶出技术与生物利用 度的相关性研究将逐渐成熟。 ２ 中药制剂溶出度的影响因素 中药溶出度的测定在实际应用中会受到很多因素的影响， 主要的干扰因素有药物的剂型、制剂处方、制备工艺和溶出介 质等。 ２．１ 剂型研究表明，药物的溶出度与剂型有密切关系，同一 中药的不同剂型，其有效成分的溶出情况也大不一样。醒脑静 不同口服固体制剂的溶出度对比研究发现，栀子苷在胶囊中溶 出最快，龙脑在水溶性包衣片中溶出最快 。中药的溶出度 基金项目：江苏省高等学校大学生实践创新训练计划项目 （２０１４１２６８２００３Ｙ） 作者单位：２２４００５ 江苏省盐城市，盐城卫生职业技术学院 受剂型影响，因此不同剂型的药物溶出也不尽相同。因此也提 示我们根据临床要求可以将中药设计成不同制剂类型，从而满 足临床需求。 ２．２制剂处方 中药制剂剂型的选取是由制剂处方以及制备 工艺的不同所决定的，所以制剂处方决定着溶出度的大小。其 中药物制剂处方由药物成分和辅料所构成。由于中药成分较 为复杂，因此，在制剂处方的选择上主要指辅料对药物溶出度 的干扰，辅料不同，药物的溶出也不同。王维等 通过对脑康 通泰分散片的制备及溶出度测定的研究，优选出最佳处方： ２４％磷酸氢钙和２０％微晶纤维素为填充剂，１０％交联聚维酮 与２％二氧化硅为混合崩解剂，１％硬脂酸镁为润滑剂，分散片 的崩解时限＜３ｍｉｎ，３０ｍｉｎ内溶出度≥７５％。因此，提示我们 辅料的选择能够较大影响中药制剂的释放性能和生物利用度。 ２．３生产工艺研究表明不同生产工艺对药物的溶出度影响 也较大。２种不同工艺制备的仙灵骨葆胶囊丹参酮ⅡＡ的溶出 度差异较大，新型仙灵骨葆胶囊丹参酮ⅡＡ的溶出速度快，累 积溶出百分率高川。杨睿等 以难溶性水飞蓟素为模型药 物，以泊洛沙姆２１８８为亲水性载体，采用热熔挤出技术和熔融 法分别制备挤出物和固体分散体，结果发现热熔挤出技术可提 高水飞蓟素的溶出度，且效果优于熔融法。因此，提示我们生 产工艺对中药溶出度的影响重大，中药溶出度的检测可以作为 中药质量控制的有效手段之一。 ２．４溶出介质的选择中药多为复方制剂，成分复杂，建立溶 出度检查方法时需要对溶出介质进行认真的选择。测定中药 制剂的体外溶出度的目的是为了反映其体内吸收情况，因此溶 出度检查中溶出介质用得最多的为水、不同浓度的盐酸溶液、 各种浓度的磷酸盐缓冲液和醋酸盐缓冲液。在不同的溶出介 质中，即使同一中药指标成分其溶出度也会有较大的差异。周 灿平等 采用ＵＰＬＣ法测定熟大黄鞣质和蒽醌类成分在不同 介质中的溶出差异，结果发现不同溶出介质对鞣质和蒽醌类成 分的溶出量有重要影响，没食子酸的溶出量大于蒽醌类成分 （结合蒽醌），蒽醌类成分在人工肠液和磷酸盐缓冲液中溶出 较快，说明小肠和大肠可能是葸醌溶出的主要部位。在复方岩 白菜素片的溶出度研究中，王菁等 分别以水和盐酸溶液为 介质，用转篮法测定复方岩白菜素片在不同时间、不同溶出介 质中的溶出度，结果发现以盐酸溶液为溶出介质时，复方岩白 菜素片的溶出度明显优于以水为介质时的溶出度。所以溶出 介质的选择对于中药制剂溶出度的测定至关重要。 ３ 中药制剂溶出度检测的基本方法 溶出度的基本测定目前在化学药品的质量控制中已经较 为完善，世界各国药品标准都有记录，检测仪器和结果判定方 法也较为相似。《中国药典）２０１０版主要收载了３种检测装 置，主要有转篮法，浆法，小杯法等。通过大量的实验研究发现 临床合理用药２０１５年１１月第８卷第１１期中Ｃｈｉｎ Ｊ ｏｆ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｒａｔｉｏｎａｌ Ｄｒｕｇ Ｕｓｅ，Ｎｏｖｅｍｂｅｒ ２０１５，Ｖｏ１．８ Ｎｏ．１１Ｂ ・１８１・ ３种方法具有各自的优缺点：若使用转篮法则存在一个普遍问 题：篮内装得很满，甚至装不下，即使装得下，在转动时，仅篮外 层部分与释放介质接触，这样难以真实反映其溶出规律。浆法 可以克服转篮法的上述弊端，因此浆法比转篮法更适用于某些 中药固体制剂。在三黄片中黄芩苷的溶出度研究…，蒡芩慢 咽宁滴丸中黄芩苷的溶出度测定 中都采用了浆法。但是虽 然浆法克服了中药取样量大的缺点，但浆法也存在着诸多缺点 （如浆法极易导致样品的上浮），所以浆法也非适合于所有中 药制剂溶出度的测量，因此许多中药制剂仍采用转篮法，如穿 色谱法来检测。何红伟等＿１ 在麝香保心丸中３种有效成分的 体外溶出度测定，采用气相色谱法测定其中冰片的体外溶出 度，所建立的指标成分测定方法简单易行，专一性、精密度、准 确度、稳定性等均能满足试验要求。 中药的成分复杂且含量低，因此溶出度测定时需要选择专 属性强且灵敏度高的检测方法。比色法和分光光度法的专属 性较差，易受其它杂质的干扰；高效液相色谱法、气相色谱法、 液相色谱一质谱法和毛细管电泳等具有分离检测功能，可以排 除其杂质的干扰提高专属性，同时具有较高的灵敏度，因此在 心莲滴丸的溶出度测定 就采用了转篮法。而对于有些中药 的含药量很低的制剂，在进行溶出度测定时采用具有中国特色 的小杯法，减少溶出介质的体积以增加药物的溶度。如吴云 等 在银杏内酯滴丸的溶出度测定方法学研究中，就采用了 小杯法。由于中药制剂溶出度的检查方法各有特点，所以因根 据中药制剂本身特点而采取不同的方法，这样才能得到较为真 买的数据。 目前常用的中药制剂溶出度检测方法有比色法、分光光度 法、高效液相色谱法、气相色谱法等。 ３．１ 比色法采用比色法测定中药的溶出度具有灵敏度高、 操作简便、快速等优点。中药成份复杂，且含量较低，在中药溶 出度检查时采用比色法，可以提高其灵敏度，但专属较差，测定 时易受其它成分的干扰，应该通过阴性对照试验或其它方法， 排除其它成分的干扰。 ３．２分光光度法 分光光度法在中药溶出度测定中应用广 泛，灵敏度较高，而且快速、简便。在银翘解毒制剂的溶出度考 察中，采用紫外分光光度法测定绿原酸的吸光度值，转篮法测 定溶出度，并以威布尔分布模型拟合溶出参数，比较８个厂家 不同剂型中银翘解毒片剂、胶囊剂和丸剂的溶出度… 。马兰 兰等” 在葛根芩连丸的溶出度的测定中，通过紫外一可见分 光光度法在６２２ｎｍ处测定多糖类的吸光度，并计算其溶出度。 中药的成分复杂，特别是复方中药，不仅含有多味中药，而 且每味中药中又含有多种成分，这些成分有的已被确认，有的 并没有被确认，在固定波长下用分光光度法来测定其中的某种 或某类成分，其方法学的准确性需要认真地验证，因为在一定 测定波长下不一定只有一种或一类成分有吸收。因此紫外分 光光度法的专属性较低，易受其他杂质的干扰，所以在中药溶 出度的测定应用中会受到一定的限制。 ３．３ 高效液相色谱法高效液相色谱法的专属性较强，灵敏 度较高，不易受其它成分的干扰，较适于中药多组分含量测定。 在三黄片的溶出度测定中，以大黄素和大黄酚为指标成分，采 用高效液相色谱法考察市售不同厂家的三黄片溶出度情况。 何琴等 选择高效液相色谱法测定９一硝基喜树碱（９－ＮＣ）胶 囊的溶出度。周昊等 用ＨＰＬＣ法测定样品中奇壬醇，并以 此为指标比较了稀桐滴丸和胶囊在水、０．１ｍｏｌ／Ｌ ＨＣ１、０．５％十 二烷基硫酸钠中的溶出度。高效液相色谱法具有较强的分离 能力，且不易受其它杂质的干扰，因此其在中药溶出度的测定 中有较广泛的应用前景。 ３．４气相色谱法气相色谱法同液相色谱法一样，具有较好 的专属性，较高的灵敏度，不易受其它杂质的干扰，其适于挥发 性中药指标成分的测定。有些中药的有效成分如冰片、挥发油 等，具有挥发性，且不溶于水，在溶出度测定时，一般采用气相 中药溶出度的检测中具有广泛应用价值。 目前随着中药的大量应用，中药制剂溶出度的检查日益受 到重视，所以不断改进和完善溶出度的试验方法及标准至关重 要，只有这样才能更好的控制中药制剂的质量，为临床合理、有 效的用药提供客观依据。而随着中药及其制剂的大量应用、现 代分析技术的飞速发展，中药制剂溶出度的检查方法将会越来 越成熟，溶出介质的选择将会更加系统化，检测方法会更灵敏、 专属性更强，体内外的相关性研究会更加深入。中药制剂溶出 度检查必将在中药制剂质控方面发挥重要作用，并推动中药的 现代化、国际化，迎来中药制剂发展的新阶段。 参考文献 １ 王伟义，闫红波，石红欣．三黄片中黄芩苷的溶出度研究［Ｊ］．北京中 医药大学学报，２００９，３２（２）：１２５—１２７． ２冯亦颖，王巨存，徐学锐．龙胆泻肝丸中龙胆苦苷的溶出度研究［Ｊ］． 天津药学，２００８，２０（２）：１５—１６． ３宋英，陆静冉，沈鸣，等．ＨＰＬＣ法测定穿心莲滴丸中脱水穿心莲内 酯的溶出度［Ｊ］．中成药，２０１２，３４（１）：１７８～１８０． ４吴云，钱俊，尚强，等．银杏内酯滴丸的溶出度测定方法学研究［Ｊ］． 世界科学技术（中医药现代化），２０１１，１３（６）：１１１４—１１１７． ５杜守颖，陈雯，徐冰，等．醒脑静不同口服固体制剂的溶出度对比研 究［Ｊ］．中国药房，２０１１，２２（１９）：１７６１—１７６４． ６王维，李洪起，邹俊忠，等．脑康通泰分散片的制备及溶出度测定 ［Ｊ］．天津中医药，２０１１，２８（５）：４１８—４２０． ７杜守颖，陈雯，吴清，等．仙灵骨葆胶囊中丹参酮ⅡＡ溶出度测定方 法研究［Ｊ］．中国中药杂志，２０１０，３５（１３）：１７０６—１７０９． ８杨睿，唐星，黄惠锋．热熔挤出技术提高水飞蓟素溶出度的初步研究 ［Ｊ］．中国新药杂志，２００５，１４（１１）：１３０５—１３０８． ９周灿平，王伽伯，肖小河，等．ＵＰＬＣ法测定熟大黄鞣质和蒽醌类成分 在不同介质中的溶出差异［Ｊ］．中华中医药杂志，２０１０，２５（１１）： １７８８—１７９２． １０王菁，王晓梅，王荣．复方岩白菜素片的溶出度测定［Ｊ］．中国药业， ２０１０，１９（１０）：４６—４７． １１ 万军，贾程程，翟羽佳，等．不同固体剂型银翘解毒制剂的溶出度考 察［Ｊ］安徽农业科学，２０１ １，４２（１４）：８３４１—８３４２ １２ 马兰兰，陈天朝，周欢欢．葛根芩连丸中多糖类溶出度的测定方法 ［Ｊ］．中医学报，２０１０，２５（２）：２５８—２５９． １３何琴，黄心一．９．硝基喜树碱胶囊溶出过程的研究［Ｊ］．华西药学杂 志，２０１２，２７（２）：１５６—１５８． １４周吴，李志焕，史德胜．旆桐滴丸和稀桐胶囊的溶出度对比研究 ［Ｊ］．现代药物与临床，２０１２，２７（２）：１１４—１１６． １５何红伟，沈呜，韩丽妹，等．麝香保心丸中３种有效成分的体外溶出 度测定［Ｊ］．中成药，２０１０，３２（８）：１３１６—１３１９． １６李津明，野津，于姗姗，等．葛根素固体分散体的制备及体内药动学 ［Ｊ］．中国新药与』临床杂志，２０１１，３０（４）：２９４—２９７． （收稿日期：２０１５—０７—１５）