亚胺培南西司他丁致成人危重症患者中枢神经系统不良反应发生情况及其危险因素分析

·不良反应监测·

亚胺培南/西司他丁致成人危重症患者中枢神经系统不良反应发生情况及其危险因素分析

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1.首都医科大学附属北京友谊医院西药剂科，北京 100050；2.北京丰台右安门医院药剂科，北京 100069）温爱萍1，李丹丹1，鲍晓龙（

[摘要]　目的：初步考察成人危重症患者应用亚胺培南/西司他丁发生中枢神经系统不良反应的发生率及其危险因素。方法：采用回顾性研究的方法，收集2017年1月1日– 12月31日我院使用亚胺培南/西司他丁的成人危重症患者信息，并应用Naranjo评分量表评价亚胺培南/西司他丁与中枢神经系统不良反应的相关性。使用SPSS 22.0软件对患者的人口学资料、既往病史、现病史、合并用药等情况进行统计分析，考察影响不良反应发生的因素。结果：73例危重症患者中，13例（17.81%）患者的中枢神经系统症状可能与亚胺培南/西司他丁相关。统计结果显示，接受肾替代治疗（P = 0.032）是导致中枢神经系统不良反应的危险因素。结论：对于接受肾替代治疗的危重症患者在应用亚胺培南/西司他丁时，应严密监护中枢神经系统不良反应。[关键词]　危重症；亚胺培南/西司他丁；中枢神经系统；药品不良反应[中图分类号]　R969.4　 [文献标识码]　A　󰀁

[文章编号]　1672 – 8157(2019)02 – 0089 – 04

Occurrence and the risk factors of adverse drug reactions of central nervous system induced by imipenem/cilastatin in adult critically ill patients

WEN Ai-ping1, LI Dan-dan1, BAO Xiao-long2(1. Department of Pharmacy, Beijing Friendship Hospital Affiliated to Capital Medical

University, Beijing 100050, China; 2. Department of Pharmacy, Beijing Fengtai You'anmen Hospital, Beijing 100069, China)

[ABSTRACT]　Objective: To investigate the occurrence and risk factors of adverse drug reactions (ADRs) of central nervous

system (CNS) induced by imipenem/cilastatin in adult critically ill patients. Methods: A retrospective study was performed in adult

critically ill patients treated with imipenem/cilastatin from January to December in 2017. The Naranjo scale was used to evaluate the relativity between imipenem/cilastatin and ADRs of CNS. Patients' characteristics including demographic information, past and current medical history, combined medication were analyzed by SPSS 22.0 to explore the possible risk factors of imipenem/cilastatin-related CNS ADRs. Results: A total of 73 cases were enrolled in this study. 13 cases (17.81%) were identified to have CNS symptoms associated with imipenem/cilastatin. Renal replacement therapy (P = 0.032) was a risk factor of imipenem/cilastatin-related CNS ADRs. Conclusion: Critically ill patients, especially those with renal replacement therapy, should be closely monitored to advoid CNS ADRs during imipenem/cilastatin therapy.

[KEY WORDS]　Critically ill; Imipenem/cilastatin; Central nervous system; Adverse drug reaction

危重症患者病情复杂、病生理情况变化迅速、用药品种数量多，药物在体内的暴露及相互作用难以预测，易发生药品不良反应[1-2]。药物相关中枢神经系统（central nervous system，CNS）不良反应表现为类似神经系统疾病症状或精神症状，也可表现为原有CNS疾病的症状加重，逐渐为临床所重视[3-5]。

亚胺培南是危重症患者常用的碳青霉烯类抗菌药物之一[6]，由于其易于被肾脱氢肽酶降解，临床上

应用其与西司他丁以1∶1组成的复方制剂。目前已知亚胺培南/西司他丁对CNS的不良影响[7-10]，但国内外缺乏其用于危重症患者致CNS的相关报道。

本研究通过收集我院应用亚胺培南/西司他丁的成人危重症患者的临床信息，以考察CNS不良反应发生率及危险因素，旨为危重症患者安全用药提供参考。

1　资料与方法

1.1　研究对象

采用回顾性研究的方法，通过我院信息系统收集2017年1月1日– 12月31日应用亚胺培南/西司他丁的重症医学科患者信息，排除年龄< 18岁或处于昏迷

[基金项目]　北京药学会临床药学研究项目

[作者简介]　温爱萍，女，副主任药师，主要从事临床药学工作。E-mail：wenaiping@126.com

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中国药物应用与监测 2019年4月 第16卷 第2期 Chinese Journal of Drug Application and Monitoring, Vol.16, No.2, April 2019

状态的患者。1.2　数据提取

仔细查阅患者病程与检验/检查结果，详细记录纳入患者的人口学资料（性别、年龄、体质量）、既往病史（肝病史、肾病史、中枢神经系统疾病史）、主要诊断、肌酐清除率、血氧情况及颅脑影像学检查情况、接受肾替代治疗情况、亚胺培南/西司他丁及合并用药情况等。

1.3　不良反应判断及因果关系评价

结合亚胺培南/西司他丁致CNS不良反应的相关报道[7-10]，本研究考察的不良反应症状包括癫痫、抽搐、躁动不安、谵妄、意识混乱、躁狂、幻觉、精神错乱和语无伦次等，详细记录病程中上述症状的发生时间、相关描述及转归情况。

根据Naranjo不良反应评分量表[11]，对出现CNS症状的患者进行评分，分析亚胺培南/西司他丁与不良反应之间的关联性。1.4　统计学方法

应用SPSS 22.0软件分别对出现和未出现CNS不良反应的患者信息进行数据处理和统计分析。对于计量资料，根据是否正态分布，采用t检验或Mann-Whitney U检验；对于计数资料，采用χ2检验或Fisher's确切检验。所有检验均为双侧检验，当P < 0.05时为差异具有统计学意义。

2　结果

2.1　患者一般情况

本研究共纳入73例应用亚胺培南/西司他丁的危重症成人患者，其中男性41例（56.16%），女性32例（43.84%），年龄19 ~ 95岁，平均年龄（59.75±17.54）岁，体质量42 ~ 87 kg，平均体质量（64.77±9.69） kg。2.2　不良反应关联性评价

共13例患者应用亚胺培南/西司他丁期间出现CNS症状，主要表现为躁动（10/13）、谵妄（2/13）、抽搐（1/13）、四肢不自主运动（1/13）、情绪激动（1/13）、幻听（1/13）、黄视（1/13）、幻视（1/13），患者相关信息及Naranjo评分情况见表1。13例患者的关联性评价结果均为“可能相关”，占纳入患者数量的17.80%。2.3　不良反应危险因素分析

对可能影响危重症患者CNS不良反应发生的因素进行统计分析，结果显示，接受肾脏替代治疗的患者CNS不良反应发生率显著高于未接受肾脏替代治疗的患者（P = 0.032），可能是亚胺培南/西司他丁致危重症患者发生CNS不良反应的危险因素；未发现其他因素的显著影响，详见表2。

3　讨论

本研究通过对2017年我院重症医学科收治并接受亚胺培南/西司他丁治疗的73例患者进行回顾性分析发现，共有13例患者出现了可能与亚胺培南/西司

表1　出现CNS不良反应患者的Naranjo评分情况Tab 1　Naranjo scores of patients with adverse CNS reactions

患者 1 2 3 4 5 6 7 8 910111213

年龄/

体质量/kg初始给药方案a肾替代治疗不良反应表现其他影响因素岁2560500 mg，q 8 h是抽搐重度脓毒症617761453684714461804380

625865565153648466684360

500 mg，q 6 h500 mg，q 6 h500 mg，q 6 h 1 g，q 8 h250 mg，q 6 h500 mg，q 8 h500 mg，q 6 h500 mg，q 6 h 500 mg，q 6 h500 mg，q 6 h500 mg，q 6 h250 mg，q 6 h

是是––––是是–––是

躁动躁动躁动躁动，谵妄谵妄，躁动，

幻听躁动情绪激动，幻视，黄视四肢不自主运动躁动躁动躁动躁动

肺性脑病；合用伏立康唑

重度脓毒症重度脓毒症重度脓毒症；合用伏立康唑重度脓毒症脑梗死、脑萎缩病史；重度脓毒症合用伏立康唑低氧血症陈旧性脑梗死低氧血症重度脓毒症脑梗死、脑萎缩病史；重度脓毒症；合用伏立康唑

减量后症状是否减轻是是b是b未减量未减量未减量未减量未减量未减量未减量未减量未减量未减量

停药后反应转归情况好转好转好转好转好转好转好转好转好转好转好转未好转用药当日死亡；无法评价

Naranjo评分

4443333333322

注：a – 亚胺培南的给药剂量；b – 行血滤后症状好转

Note: a – dosage of imipenem; b – symptoms improve after hemofiltration

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表2　亚胺培南/西司他丁致CNS不良反应危险因素分析Tab 2　Analysis of risk factors associated with adverse CNS reactions induced by imipenem/cilastatin

因素

未发生ADR组

发生ADR组（n = 60）

（n = 13）

P值男性/例3470.853 年龄a

/岁59.90±17.3659.08±19.040.879体质量a/kg65.63±9.53

60.77±9.80

0.101肾脏疾病史/例500.636 肝脏疾病史/例800.365 颅脑病史 b/例930.764 低钾血症/例3140.172 低钠血症/例2141.000低氯血症/例600.527 低钙血症/例930.764 低蛋白血症/例44110.617脓毒症/例3190.249 贫血/例2850.590 急性肝损伤/例2450.918 急性肾损伤/例2650.747 肌酐清除率c-1/

89.69 56.21 0.177

mL·min·1.73m-2，

[61.39, 144.77]

[44.26, 112.48]

median [Q1,Q3]) a

接受肾替代治疗/例

9

60.032*

亚胺培南日剂量a

/mg， 1500 2000 0.106

median [Q1, Q3] [1500, 2000][1500, 2000]

合用伏立康唑/例1140.530 合用米诺环素/例700.438 合用利奈唑胺/例

5

2

0.792

注：a – 若数据符合正态分布，用均值±标准差表示，否则用中位数（四分位数Q1，Q3）表示；b – 包括脑外伤病史、脑卒中病史以及精神疾病史；c – 使用Cockcroft-Gault公式进行计算，接受肾替代治

疗的患者不参加计算；*

P < 0.05，统计结果具有显著性差异

Note: a – if the data is normally distributed, it is shown as mean±SD, otherwise, it is shown as median (Q1, Q3); b – including patients with history of traumatic brain injury, stroke, or mental illness; c – calculated with Cockcroft-Gault equation, and patients treated with renal replacement therapy were excluded; *P < 0.05 indicates results with significant difference

他丁相关的CNS不良反应。通过对患者的人口统计学资料、既往病史、现病史及合并用药情况等进行统计分析发现，“接受肾脏替代治疗”是应用亚胺培南/西司他丁的危重症患者发生CNS不良反应的危险因素。3.1　不良反应因果关系评价方法

有研究表明[11-12]，相对于我国药品不良反应监测中心制定的药品不良反应因果关系评价标准，Naranjo法的敏感性相对更高，更适用于病例报告中药品与ADRs因果关系的判断。因此，本研究采用Naranjo不良反应评分量表进行ADR因果关系判断。3.2　亚胺培南/西司他丁致CNS不良反应的机制

亚胺培南/西司他丁导致CNS不良反应的主要

原因是其C2侧链基团对γ-氨基丁酸（GABA）受体有较高亲和力，阻止GABA与受体结合，从而干扰了GABA的神经抑制作用，兴奋性相对增加，导致躁动、手足不自主运动、甚至癫痫发作等症状[13-14]。3.3　危重症患者应用亚胺培南/西司他丁致CNS不良反应发生率

李琦恒等[15]对7595例应用亚胺培南/西司他丁的非危重症患者进行研究，发现出现CNS不良反应的人数为57例，仅占总患者数的0.75%。本研究中，危重症患者应用亚胺培南/西司他丁致CNS不良反应的概率为17.81%，明显高于上述研究。这可能与危重症患者病情危重、合并疾病多、联合用药多及接受侵入性操作较为频繁等有关；同时，患者长期处于紧张、焦虑、恐惧等心理应激状态也会诱发CNS不良反应[16]。由于CNS不良反应的判断缺乏客观性指标，危重症患者致CNS症状的因素较多，本研究中的部分患者出现的CNS症状可能为其疾病本身引起的症状或未及时调整药物剂量导致的不良事件，本研究得出的发生率有待进一步验证。

3.4　危重症患者应用亚胺培南/西司他丁致CNS不良反应的危险因素

本研究发现“接受肾替代治疗”是危重症患者应用亚胺培南/西司他丁致CNS不良反应的危险因素，未发现其他因素，包括肝肾功能、电解质紊乱、给药方案及合并用药等的显著影响。张存海等[17]的研究表明，亚胺培南半衰期在接受和暂停肾替代治疗期间可分别延长2倍和3.15倍，可见肾替代治疗可显著影响亚胺培南的体内过程，引起药物的蓄积，进而导致不良反应。且在研究中发现，临床有时对于暂停肾替代治疗的患者，未及时根据肾功能情况进行给药方案的调整，这也可能是这部分患者CNS不良反应发生率较高的原因之一，这也是后续临床药师应积极介入的风险点。

笔者未检索到危重症患者的相关研究。有研究[18-21]表明，对于非危重症患者，年龄、体质量、神经精神病史、癫痫病史、肾功能不全、低氧血症、代谢紊乱等是亚胺培南/西司他丁致CNS不良反应的危险因素。本研究结果与之相比，存在较大差异，可见对于危重症患者存在较明显的特殊性，不适合直接引用其他人群的研究结果；另外，本研究样本量有限，可能导致结果的偏倚。

综上，本研究结果显示，“接受肾替代治疗”是危重症患者应用亚胺培南/西司他丁致CNS不良反应的危险因素。因此，对于这部分患者应用亚胺培南/西

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中国药物应用与监测 2019年4月 第16卷 第2期 Chinese Journal of Drug Application and Monitoring, Vol.16, No.2, April 2019

司他丁时，建议临床应注意给药方案的调整，并严密监护CNS不良反应的发生。

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（收稿日期：2018-09-25　修回日期：2019-01-12）

（上接第77页）

应有UGT1A4参与，UGT1A4基因多态性使得酶活性发生改变，因此部分患者服用相同剂量的LTG而血药浓度和临床疗效差异大与遗传因素有一定关系。

综上所述，拉莫三嗪存在一定的个体差异，临床医师和药师在用药过程中需要根据患者病情结合血药浓度结果及服药情况对患者进行个体化给药，及时调整给药剂量，以降低不良反应的发生。

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（收稿日期：2018-08-15　修回日期：2018-12-11）

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